iPSC

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 789(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

콜레스테롤은 필수 막 구조 구성 요소이자 스테로이드 호르몬 전구체이며 수많은 신호 전달 과정에 관여합니다. 성상세포는 뇌 콜레스테롤 항상성을 조절하고 뉴런의 필요에 맞게 콜레스테롤을 공급합니다. ATP 결합 카세트 수송체 A1(ABCA1)은 성상교세포의 주요 콜레스테롤 유출 수송체입니다. 여기서 우리는 유전적 지적 장애의 가장 흔한 원인인 취약 X 증후군(FXS)을 가진 남성으로부터 유래된 인간 유도 만능 줄기 세포(iPSC)에서 생성된 성상교세포의 조절되지 않은 콜레스테롤 항상성을 보여줍니다. ABCA1 수준은 대조군과 비교했을 때 FXS 인간 및 마우스 성상교세포에서 감소합니다. 콜레스테롤의 축적은 FXS 마우스 성상교세포의 지질에서 데스모스테롤 및 다중불포화 인지질의 증가와 관련됩니다. 인간 FXS 성상교세포 분비체의 변경된 항염증 및 사이토카인 프로필과 함께 사이토카인 노출에 대한 비정상적인 성상교세포 반응은 변경된 콜레스테롤 항상성에 대한 염증 요인의 기여를 시사합니다. 우리의 결과는 막 특성을 비판적으로 조절하고 FXS 성상교세포의 콜레스테롤 수송에 영향을 미칠 수 있는 성상교세포 지질 대사의 변화를 보여 주며 FXS에서의 치료 목표를 제공합니다.

콜레스테롤은 생체막의 필수 구조 성분이자 스테로이드 호르몬의 전구체입니다1. 지질 뗏목에는 높은 콜레스테롤 함량이 필요하기 때문에 시냅스 형성과 기능에 매우 중요합니다. 콜레스테롤과 여러 이온 채널의 상호 작용은 채널 기능을 촉진하거나 억제하고 신경 활동 조절에 기여할 수 있습니다3,4. 콜레스테롤의 세포 분포는 스핑고지질에 대한 친화성과 고도 불포화 인지질(PL)에 대한 혐오감에 의해 결정됩니다5. 이러한 분자 상호 작용은 많은 통합 단백질의 기능과 그 상호 작용에 중요한 것으로 간주되는 막 미세 영역의 분리를 촉진합니다. 뇌의 콜레스테롤 풀은 신체의 다른 콜레스테롤 풀과 분리되어 있으며 뉴런과 성상세포는 모두 뇌에서 콜레스테롤을 합성합니다6. 성상세포는 과도한 콜레스테롤을 생성하고 생성된 콜레스테롤의 대부분을 뉴런이 사용하도록 분비합니다7. 성상교세포의 주요 콜레스테롤 유출 운반체는 ATP 결합 카세트 운반체 A1(ABCA1)이며, 이는 세포 콜레스테롤과 PL을 콜레스테롤을 운반하는 지질이 부족한 아포지단백질로 전달합니다8,9,10.

콜레스테롤 항상성은 취약 X 증후군(FXS)11을 포함하여 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 관련된 많은 증후군에서 조절 장애가 있습니다. FXS는 가장 흔한 유전성 지적 장애 증후군이자 ASD12의 단일 원인입니다. FXS는 정상적인 시냅스 형성과 가소성에 필수적인 FMRP(Fragile X 메신저 리보핵단백질)가 없기 때문에 발생합니다13. 콜레스테롤 생합성의 초기 비가역적 및 속도 제한 단계를 조절하는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제인 ​​로바스타틴을 사용한 치료는 FXS 마우스 모델 Fmr1 KO의 뇌에서 신경 세포의 과흥분성을 약화시킵니다. 마우스, 마우스 FXS 표현형14의 일부를 구출합니다. 로바스타틴을 사용한 조기 단기 치료는 Fmr1 KO 쥐의 연관 학습 결핍도 예방했지만 설치류 FXS 모델에서는 로바스타틴 치료 반응과 관련하여 콜레스테롤이 측정되지 않았습니다.

로바스타틴 치료는 첫 번째 공개 연구에서 FXS 환자의 일상 생활 기술과 의사소통 하위 척도를 개선하는 것으로 밝혀졌습니다16. 치료 효과는 적었지만 그럼에도 불구하고 22명의 참가자를 대상으로 한 또 다른 예비 연구에서도 로바스타틴을 미노사이클린과 병용했을 때 특히 눈에 띄었습니다17. 그러나 로바스타틴은 무작위 이중 맹검 시험에서 부모가 구현한 언어 중재의 치료 반응을 향상시키지 않았으며 로바스타틴이 FXS의 과잉 행동 및 고정관념과 같은 다른 증상의 기초가 되는 메커니즘보다 언어 관련 메커니즘에 덜 영향을 미치는지 여부가 불분명했습니다. . 또한 FXS의 개인차와 다른 약물의 병용은 로바스타틴을 사용한 임상 시험 결과에 영향을 미칠 수 있습니다16. FXS 환자는 말초 콜레스테롤과 트리아실글리세롤(TAG)이 감소하고 지방산(FA)의 비정상적인 프로필이 나타나 로바스타틴 치료의 적절성에 의문을 제기합니다. FXS의 쥐 모델에서 콜레스테롤 대사의 뇌 영역별 변화는 효소 비색 콜레스테롤 분석을 사용하여 나타났습니다. 또한, FMRP 결핍은 지질 항상성에 영향을 미치며 n-3 다중불포화지방산(n-3 PUFA) 보충은 Fmr1 KO 생쥐의 행동 표현형에 유익한 영향을 미칩니다.