여아 성조숙증의 대사적 특징과 발병기전: 과불화 화합물의 역할

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 323(2023) 이 기사 인용

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여아의 성조숙증(PP)은 전통적으로 8세 이전에 유방 발달이 시작되는 것으로 정의됩니다. 조산증(PT) 및 중추 성조숙증(CPP) 여아의 특정 바이오마커는 불확실하며, 과불화 화합물(PFC) 및 임상 표현형에 의해 유발되는 대사 특성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이 연구의 목적은 PT와 CPP의 특정 바이오마커를 선별하고 이들의 근본적인 병인을 밝히는 것입니다. PFC와 PT 및 CPP의 발생 및 발달 사이의 관계를 밝히기 위해 임상 표현형-혈청 PFC-대사 특성의 관계도 조사되었습니다.

핵자기공명(NMR) 기반 교차 대사체학 전략은 146명의 PP(30명의 CPP, 40명의 PT, 76명의 불특정 PP 포함) 소녀와 64명의 건강한 소녀(사춘기 전 36명, 청소년 28명 포함)의 혈청에서 수행되었습니다. 특정 바이오마커는 단변량 및 다변량 통계 분석을 통해 선별되었습니다. PT와 CPP에서 임상 표현형-PFC-대사 특성의 연관성을 탐색하기 위해 상관 분석과 가중 유전자 공동 발현 네트워크 분석을 통해 혈청 PFC와 임상 표현형 간의 관계를 수행했습니다.

피루브산염 및 낙산염 대사(포름산염, 에탄올 및 3-히드록시부티산염으로 매핑된 대사 산물)의 무질서한 경향은 PT와 CPP에서 공유되었으며 거의 일관되게 유지되었습니다. PT 및 CPP에 대해 각각 8개 및 11개의 특정 바이오마커를 스크리닝했습니다. 특정 바이오마커 조합의 곡선 아래 면적은 각각 CPP 대 사춘기 전 통합 청소년에서 0.721, PT 대 사춘기 전 통합 청소년에서 0.972, CPP 대 사춘기 전 통합 청소년에서 0.646, PT 대 사춘기 전 통합 청소년에서 0.822였습니다. 퍼플루오로-n-헵탄산과 퍼플루오로-n-헥산산은 PT와 CPP 간에 통계적으로 달랐습니다. 에스트라디올과 프로락틴은 CPP와 PT의 PFC와 유의한 상관관계가 있었습니다. 임상 표현형과 PFC는 CPP와 PT에서 대사 특성을 촉진하고 대사 장애를 유발합니다.

포름산염, 에탄올 및 3-히드록시부티레이트의 증가는 여아의 PP에 대한 조기 진단 지표 역할을 할 수 있습니다. 그러나 PP의 계층화는 여전히 특정 바이오마커를 기반으로 추가로 결정되어야 합니다. CPP와 PT의 특정 바이오마커는 우수한 민감도를 보였으며 CPP와 PT의 분류 진단을 용이하게 할 수 있습니다. PFC 노출은 내분비 항상성 불균형과 관련이 있습니다. PFC 노출 및/또는 내분비 장애는 직접 또는 간접적으로 대사 변화를 유도하고 CPP 및 PT에서 전반적인 대사 네트워크 교란을 형성합니다.

동료 검토 보고서

사춘기 시기는 일반적으로 유전적, 환경적, 영양적, 후생적 요인의 복잡한 상호작용에 의해 조절됩니다. 따라서 정상적인 사춘기 시기의 기준과 그에 따른 성조숙증의 정의를 결정하기는 어렵습니다. 여아의 성조숙증(PP)은 전통적으로 8세 이전에 유방 발달이 시작되는 것으로 정의됩니다[1]. 근본적인 병태생리학은 중추성 성조숙증(CPP) 여아의 경우 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 의존성일 수도 있고, 조기 사춘기(PT) 여아의 경우 GnRH 비의존성일 수도 있습니다. CPP는 주로 시상하부-뇌하수체-생선(HPG) 축을 조기에 활성화시키기 위한 GnRH의 지속적인 펄스 분비에 의해 유도됩니다. 그러나 정확한 메커니즘은 아직 불분명합니다. PT 여아의 주요 임상 증상은 말초 에스트로겐 환경에 대한 노출로 인한 단순한 유방 발달입니다. PT가 뼈 연령의 상당한 진전을 동반할 경우, 2차 CPP로 발전할 가능성이 더 높습니다. CPP는 성인기의 심리사회적 고통, 저신장, 비만, 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병의 위험 증가를 포함하여 여아의 단기 및 장기 합병증을 유발할 수 있습니다[2]. 따라서 정확한 진단과 신속한 개입을 위해서는 PT와 CPP의 원인을 이해하는 것이 중요합니다.

1 of the metabolite and the p value after age correction (p-adj) < 0.05./p>1 and p-adj < 0.05), a total of 16 metabolites were selected as the potential biomarkers of PP girls when compared with prepubertal girls and adolescent girls as demonstrated in Additional file 1: Table S5./p> 0.1 and p < 0.05, six disturbed metabolic pathways were screened out from CPP, including aminoacyl-tRNA biosynthesis, valine, leucine, and isoleucine biosynthesis, phenylalanine, tyrosine and tryptophan biosynthesis, phenylalanine metabolism, butanoate metabolism, and histidine metabolism (Additional file 1: Figure S6A), while seven metabolic pathways were significantly disordered in PT, including butanoate metabolism, synthesis and degradation of ketone bodies, glyoxylate and dicarboxylate metabolism, glycine, serine, and threonine metabolism, glycerolipid metabolism, histidine metabolism, and aminoacyl-tRNA biosynthesis (Additional file 1: Figure S6B). Furthermore, to better understand the process of diseases, the core metabolic network of CPP and PT were constructed to explain their individual pathogenesis based on the potential biomarkers via integrating the database of KEGG and HMDB. The links between hypothalamic-pituitary-gonadal-adrenal (HPGA) axis initiation and metabolism (including phenylalanine, tyrosine, and tryptophan biosynthesis, glycine, serine and threonine metabolism, glycolysis/gluconeogenesis, alanine, aspartate and glutamate metabolism, pyrimidine metabolism, aminoacyl-tRNA biosynthesis, and pyruvate metabolism and butanoate metabolism) were mainly shown in the core metabolic network of CPP (Fig. 5A). Metabolic pathway interconnections including glycerolipid metabolism, galactose metabolism, amino acid metabolism, pyruvate metabolism, butanoate metabolism, and pyrimidine metabolism were mainly shown in the core metabolic network of PT (Fig. 5B)./p> 0.30 and p < 0.05. In CPP, PFOA, PFNA, and PFDA mainly drive MEyellow, PFDoDA mainly drives MEbrown, DHEAS and VD mainly drive MEblack, FT4 mainly drives MEred, LH and FSH mainly drive MEbrown, and prolactin mainly drives MEblue (Fig. 6b1). In PT, PFOA mainly drives MEblack, TFHSA mainly drives MEpink, PFDoDA mainly drives MEyellow, and PFHpA mainly drives MEred, DHEAS mainly drives MEbrown, FSH mainly drives MEblack, BMISDS and body mass index (BMI) mainly drives MEgreen, FT4 mainly drives MEpink, TSH mainly drives MEturquoise, and estradiol mainly drives MEyellow (Fig. 6b2). The metabolites in each module are shown in Fig. 6C./p>